Hvordan kan feil under DNA-replikasjon føre til kreft

Hver gang cellene i kroppen deler seg, replikerer DNA også. Under DNA-replikasjon må DNA-polymerase kopiere rundt 3 milliarder basepar i det menneskelige genom. Dessverre kan DNA-polymerase sette inn feil nukleotider i det nylig syntetiserte DNA også. Flere cellemekanismer er ansatt for å reparere disse feilaktige basene i sekvensen; Noen av disse mekanismene inkluderer korrekturlesning, strengstyrt feilparametre, eksaksjonsreparasjon, direkte reversering av DNA-skade og dobbeltstrengspausreparasjon. derimot, Noen replikasjonsfeil kan overføres til neste cellegenerasjon gjennom cellefordeling, og blir mutasjoner. Disse mutasjonene, kjent som somatiske mutasjoner, kan akkumulere i kroppen som celler deler seg, noe som resulterer i kreft. Noen kreftmutasjoner som germ-line mutasjoner kan også arves til neste generasjon.

Nøkkelområder dekket

1. Hvordan oppstår feilene under DNA-replikering
- Komplementær grunnparing,
2. Hvordan er feilene i DNA-replikering fast
- DNA-reparasjonsmekanismer
3. Hvordan kan feil under DNA-replikasjon føre til kreft
- Mutasjoner i kreftfremkallende gener

Nøkkelbetingelser: Kreft, Kreftfremkallende gener, Cell-divisjon, DNA-polymerase, DNA-replikasjon, Mutasjoner, Reparasjonsmekanismer

Hvordan oppstår feilene under DNA-replikering

Under DNA-replikasjon legger DNA-polymerase komplementære nukleotider til den nylig syntetiserende DNA-strengen basert på nukleotidene i den gamle DNA-strengen. Det felles basepareringsmønsteret er adeninbaseparene med guanin- og cytosinbasepar med tymin. Den komplementære baseparingen er vist i Figur 1.

Figur 1: Komplementær baseparing

Årsak til feil i DNA-replikering

Årsakene til feil i DNA-replikasjon er diskutert nedenfor.

De fleste replikasjonsfeil oppstår på grunn av feilsøking av ikke-tautomere nukleotider slik som baseparingen av adenin med cytosin og tymin med guanin. De små forskyvningene i nukleotidens posisjon i rommet tolereres av DNA-dobbeltspiralen. Denne typen basefeilparing er kjent som en wobble.
Noen replikasjonsfeil oppstår på grunn av det tautomere skiftet av innkommende nukleotider. Både puriner, samt pyrimidiner, kan eksistere i forskjellige kjemiske former kjent som tautomerer. Protoner opptar forskjellige stillinger innenfor samme struktur i forskjellige tautomerer. Derfor blir den mer vanlige ketoformen av nukleotidbaser forskjøvet til den sjeldnere enolformen. Tautomeriseringen av guanin er vist i figur 2.

Figur 1: Guanintautomerisering

Innsettinger eller deletjoner av nukleotider kan forekomme under strengglidning i DNA-replikasjon. De kan også produsere feil i DNA-replikasjon.

Hvordan er feilene i DNA-replikering fast

Feilene i DNA-replikasjon kan løses på forskjellige måter. Noen av dem er oppført nedenfor.

Prooflesing - DNA-polymerase er utstyrt med mekanismer som "dobbeltsjekke" det innkommende nukleotid og 3 'til 5' exonukleaseaktivitet for å korrigere feilparingbaser.
Strand-rettet feilparametre-reparasjon - Mut-proteinkomplekset gjenkjenner forvrengningene i DNA-strengen forårsaket av feilparede baser og korrigerer dem.
Nucleotide Excision Repair (NER) - NER er en mekanisme for å korrigere UV-skader på DNA-strengen.
Direkte reversering av DNA-skade - Den direkte reversering av DNA-skade er involvert i fjerning av DNA-skaden etterfulgt av DNA-strengens resyntese.
Dobbelstrengspausreparasjon - Nonhomologous end-joining og homolog rekombination er to typer mekanismer involvert i dobbeltstrengspausreparasjonen.

Hvordan kan feil under DNA-replikasjon føre til kreft

Selv om de fleste av de mismatchede basene er reparert av de ovennevnte mekanismer; Imidlertid kan noen av nukleotidmanglene passere til neste cellegenerasjon gjennom celledeling. Da blir de mutasjoner ved permanent å inkorporere i nukleotidsekvensen av genomet. Imidlertid er mutasjonsratene så lave som en mutasjon per 100 millioner til 1 milliard basepar i bakteriegenene og en feil per 100 til 1000 nukleotider i det humane genom.

Mutasjoner akkumuleres i cellepopulasjonen som de deler. Selv om mutasjoner produserer genetiske variasjoner i en populasjon som en positiv effekt av mutasjoner, forårsaker de fleste mutasjonene kreft. Kreft er en unormal cellevekst som er i stand til å spre seg til andre deler av kroppen. Hvis den unormale celleveksten ikke er spredt til de andre delene av kroppen, blir den referert til en svulst. Vanligvis forårsaker to tredjedel av mutasjonene kreft. Mutasjonene i gener som er ansvarlige for kontrollen av celledeling og cellevekst kan resultere i kreft. Noen kreftfremkallende gener er svulster suppressor-gener, DNA-reparasjonsgener og proto-onkogener. Noen av mutasjonene som forårsaker kreft er vist i figur 3.

Figur 3: Mutasjoner som forårsaker kreftsykdommer

Kreftfremkallende gener

Tumor Suppressor Genes

Svulster suppressorgenene er en type beskyttende gener som de begrenser celleveksten ved å overvåke frekvensen av celledeling og celledød. Mutasjonen av et tumor-suppressor-gen forårsaker ukontrollert cellevekst, danner en cellemasse kjent som en tumor. Noen av tumor suppressor gener er p53, BRCA1, og BRCA2.

Proto-onkogener

De muterte proto-onkogenene er kjent som onkogener. Onkogener har potensial til å forårsake kreft. Mutasjonene av onkogener er ikke arvet. To vanlige onkogener er HER2 og ras. De HER2 genet er involvert i å kontrollere kreftveksten og spredningen. De ras genfamilien er kodet for proteiner i cellevekst, celledød og cellekommunikasjonsveier.

DNA-reparasjonsgener

DNA-reparasjonsgener er kodet for proteiner som er involvert i fikseringen av feilene i DNA-replikasjon. Mutasjonene i disse gener produserer defekte proteiner som ikke klarer å reparere feilene som forårsaker kreft. Som et eksempel er DNA ligase et enzym involvert i ligering av nicked DNA. Mutasjonene i DNA-ligasegen tillater akkumulering av nicked DNA i genomet, som fører til kreft. DNA-ligase, som er omkranset i DNA-dobbelthelixen, er vist i figur 4.

Figur 4: DNA-ligase

Hos mennesker, hvis en betydelig mengde somatiske mutasjoner (mutasjoner i kroppens celler) akkumuleres i et bestemt vev i løpet av levetiden, kan det forårsake kreft. Somatiske mutasjoner er også kjent som anskaffet mutasjoner. Den første somatiske mutasjonen som er anerkjent som forårsaker kreft, er mutert HRAS gen, en proto-onkogen. Det forårsaker kreft i blæren. Ca. 50% av kreftene er forårsaket av somatiske mutasjoner av p53 gen. Noen av germ-line mutasjoner (mutasjoner i kimceller) som kolorektal kreft passerer inn i avkom. Germ-line mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 genet forårsaker arvelig ovarie eller brystkreft.

Konklusjon

Feil kan inkorporeres i DNA-strengen under DNA-replikasjon. Flere mekanismer er involvert i reparasjon av feil forårsaket av DNA-replikasjon. Noen av feilene overgår imidlertid til neste cellegenerasjon, og forårsaker mutasjoner. Mutasjonene i kreftfremkallende gener fører til induksjon av kreftdannelse.

Henvisning:

1. Be, Leslie A. "DNA-replikasjon og årsaker til mutasjon." Nature News, Nature Publishing Group, tilgjengelig her.
2. "Kreftens genetikk". Cancer.Net, 28. august 2015, Tilgjengelig her.

Bilde Courtesy:

1. "0322 DNA Nucleotides" Av OpenStax - (CC BY 4.0) via Commons Wikimedia
2. "Guanine" Av Mrbean427 - Guanin tautaumerization (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
3. "Kreft krever flere mutasjoner fra NIHen" (Public Domain) via Commons Wikimedia
4. "DNA Repair" Av Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine i St. Louis. - Biomedical Beat, Cool Image Gallery (Public Domain) via Commons Wikimedia

Vitenskap