Differkinome

Hvordan kan skadet DNA repareres

Vitenskap
Share

Cellular DNA blir utsatt for skade ved både eksogene og endogene prosesser. Generelt kan menneskelig genom få millioner av skader per dag. Endringene i genomet forårsaker feil i genuttrykk, og produserer proteiner med endrede strukturer. Proteiner spiller en viktig rolle inne i cellen ved å involvere seg i cellulære funksjoner og cellesignalering. Derfor kan DNA-skader føre til ikke-funksjonelle proteiner som til slutt fører til kreft. I tillegg kan endringene i genomet passere til neste cellegenerering, og bli permanente forandringer kjent som mutasjoner. Derfor er det viktig å reparere DNA-skader, og en rekke mobilmekanismer er involvert i denne prosessen. Noen av disse reparasjonsmekanismer inkluderer base excision reparasjon, nukleotid excision reparasjon, og double-strand pause reparasjon.

Nøkkelområder dekket

1. Hva er DNA-skader
     - Definisjon, årsaker, typer
2. Hvordan kan skadet DNA repareres
     - Skaderegleringsmekanismer
3. Hva skjer hvis DNA-skader ikke repareres
     - Cellular Responses for Damaged Cellular DNA

Nøkkelbetingelser: Direkte reversering av baser, DNA-skade, Dobbeltslagskade reparasjon, Endogene faktorer, Eksogene faktorer, Reparasjon av enkeltskader

Hva er DNA-skader

DNA-skader er endringer i DNA-kjemiens struktur, inkludert manglende base fra DNA-ryggraden, kjemisk forandrede baser eller dobbeltstrengspauser. Både miljømessige grunner (eksogene faktorer) og cellulære kilder som interne metabolske prosesser (endogene faktorer) forårsaker skade på DNA. Brokket DNA er vist i Figur 1.

Figur 1: Broken DNA

Årsaker: Eksogene faktorer

Eksogene faktorer kan enten være fysiske eller kjemiske mutagene. De fysiske mutagenene er hovedsakelig UV-stråling som genererer frie radikaler. Frie radikaler forårsaker både enkeltstreng og dobbeltstrengspauser. Kjemiske mutagenser som alkylgrupper og nitrogen sennepforbindelser binder kovalent til DNA-baser. 

Årsaker: Endogene faktorer

Biokjemiske reaksjoner av cellen kan også delvis eller fullstendig fordøye basene i DNA. Noen av de biokjemiske reaksjonene som forandrer DNAs kjemiske struktur, er beskrevet nedenfor.

  • Depurination - Depurination er den spontane nedbrytningen av purinbaser fra DNA-strengen.
  • Depyrimidination - Depyrimidination er den spontane nedbrytningen av pyrimidinbaser fra DNA-strengen. 
  • Deaminering - Deaminering refererer til tap av aminogrupper fra adenin-, guanin- og cytosinbaser.
  • DNA-metylering - DNA-metylering er tilsetning av en alkylgruppe til cytosinbasen i CpG-stedene. (Cytosin etterfølges av guanin).

Hvordan kan skadet DNA repareres

Ulike typer mobilmekanismer er involvert i reparasjon av DNA-skader. DNA-skade reparasjonsmekanismer forekommer i tre nivåer; direkte reversering, reparasjon av enkeltstrengskader og reparasjon av dobbeltstrengskader.

Direkte reversering

Under direkte reversering av DNA-skader reverseres de fleste endringene i baseparene kjemisk. Noen direkte reverseringsmekanismer er beskrevet nedenfor.

  1. Photoreactivation - UV forårsaker dannelsen av pyrimidindimerer mellom tilstøtende pyrimidinbaser. Fotoreaktivering er den direkte reversering av pyrimidindimerer ved virkningen av fotolyase. Pyrimidin dimerer er vist i figur 2.

Figur 2: Pyrimidin Dimers

  1. MGMT - Alkylgruppene fjernes fra baser ved metylguaninmetyltransferase (MGMT).

Engangsskader reparasjon

Enkeltstrengskader reparasjon er involvert i reparasjon av skader i en av DNA-strengen i DNA-dobbeltstrengen. Base-excision reparasjon og nukleotid excision reparasjon er de to mekanismene involvert i single-strand skade reparasjon.

  1. Base-excision reparasjon (BER) - Ved base-ekskisjonsreparasjon spaltes enkelt nukleotidforandringer fra DNA-strengen ved glykosylase og DNA-polymerase resyntetiserer den korrekte base. Base excision reparasjon er vist i figur 3.

Figur 3: BER

  1. Nucleotide excision reparasjon (NER) - Nukleotidutskriftsreparasjonen er involvert i reparasjon av forvrengninger i DNA, slik som pyrimidindimerer. 12-24 baser fjernes fra skadestedet ved endonukleaser og DNA-polymerase resyntheserer de riktige nukleotider.

Double-Strand Damage Repair

Dobbeltstrengskader kan føre til omplassering av kromosomene. Ikke-homolog end-sammenføyning (NHEJ) og homolog rekombination er de to typer mekanismene som er involvert i reparasjonen av dobbeltstrengskader. Skjermreparasjonsmekanismer med dobbeltsnor er vist i figur 4.

Figur 4: NHEJ og HR

  1. Ikke-homolog endende sammenføyning (NHEJ) - DNA ligase IV og en cofactor kjent som XRCC4 holder de to ender av den ødelagte strengen og rejoin endene. NHEJ er avhengig av de små homologe sekvensene for å detektere kompatible ender under rejoining.
  2. Homolog rekombination (HR) - Homolog rekombination bruker identiske eller nesten identiske regioner som en mal for reparasjon. Derfor blir sekvensene i homologe kromosomer brukt under denne reparasjonen.

Hva skjer hvis DNA-skader ikke repareres

Hvis cellene mister sin evne til å reparere DNA-skade, kan det forekomme tre typer cellereaksjoner i cellene med skadet cellulært DNA.

  1. Senescence eller biologisk aldring - gradvis forverring av cellens funksjoner
  2. Apoptose - DNA-skader kan utløse cellulære kaskader av apoptose
  3. Malignitet - utvikling av utødelige egenskaper som ukontrollert celleproliferasjon som fører til kreft.

Konklusjon

Både eksogene og endogene faktorer forårsaker DNA-skader som lett repareres av cellulære mekanismer. Tre typer cellulære mekanismer er involvert i DNA skade reparasjon. De er direkte reversering av baser, enkeltstrengskader reparasjon, og dobbeltstreng skade reparasjon.

Bilde Courtesy:

1. "Brokechromo" (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
2. "DNA med cyklobutanpyrimidin dimer" Av J3D3 - Eget arbeid (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
3. "Dna repair base excersion no" Av LadyofHats - (Public Domain) via Commons Wikimedia
4. "1756-8935-5-4-3-l" Av Hannes Lans, Jurgen A Marteijn og Wim Vermeulen - BioMed Central (CC BY 2.0) via Commons Wikimedia

Vitenskap
×