Hva er effekten av DNA-metylering på genuttrykk
Share
Epigenetikk er studiet av arvelige forandringer i uttrykket av gener eller arvelige endringer i fenotypen til en bestemt organisme som ikke forekommer på grunn av endringene i nukleotidsekvensen til et gen. Den epigenetiske reguleringen av genuttrykk spiller en kritisk rolle i cellefunksjonen som den er involvert i det vevsspesifikke genuttrykket, inaktivering av X-kromosom og genomisk imprinting (uttrykket av gener i en opprinnelses-spesifikk måte). Videre forårsaker lidelser i uttrykket av gener som er regulert epigenetisk sykdommer inkludert kreftformer. Mekanismene involvert i den epigenetiske genreguleringen er DNA-metylering, ikke-translaterte RNAer, kromatinstruktur og modifikasjon. Denne artikkelen beskriver effekten av DNA-metylering på genuttrykk.
Nøkkelområder dekket
1. Hva er DNA Methylation
- Definisjon, distribusjon i genomet, betydning
2. Hva er effekten av DNA-metylering på genuttrykk
- Funksjon av metylering
3. Hva er rollen for DNA-metylering i cellefunksjon
- Vevsspesifikk Gene Expression, Inaktivering av X-kromosom, Genomisk Imprinting
Nøkkelbetingelser: CpG-øyer, DNA-metylering, epigenetikk, genomisk imprinting, vævspesifikk genuttrykk, X-inaktivering
Hva er DNA Methylation
DNA-metylering refererer til tilsetning av en metylgruppe (-CH3) til den nitrogenbasiske cytosin (C) kovalent på 5'-CpG-3'-stedene. Et CpG-sted er en DNA-region hvor cytosin-nukleotid følges av et guanin-nukleotid langs 5'- til 3'-retningen for en lineær DNA-streng. Cytosinet er koblet til guaninukleotidet gjennom en fosfat (p) gruppe. DNA-metylering reguleres av DNA-metyltransferase. Det umometriske og metylerte cytosinet er vist i Figur 1.
Figur 1: Umetylert og metylert cytosin
De ikke-metylerte CpG-stedene kan enten distribueres eller distribueres i klaser. Klyngene til CpG-nettstedene kalles 'CpG-øyene'. Disse CpG-øyene forekommer i promoterregionen av mange gener. Husholdningsgenene, som uttrykkes i de fleste cellene, inneholder ikke-metylerte CpG-øyer. I mange tilfeller forårsaker de metylerte CpG-øyene undertrykkelse av gener. Derfor styrer DNA-metylering uttrykket av gener i forskjellige vev, så vel som på bestemte tidspunkter i livet, slik som ved embryonisk utvikling. Gjennom evolusjonen er DNA-metylering viktig som en forsvarsmekanisme i vertscellen ved siling av replikerte transponeringselementer, repeterende sekvenser og fremmed DNA som viralt DNA.
Hva er effekten av DNA-metylering på genuttrykk
Den epigenetiske merkingen av CpG-stedene til genomene er unik for arter. Det er stabilt gjennom hele levetiden, så vel som arvelig. Mange CpG-steder er metylert i det humane genom. Hovedfunksjonen til DNA-metylering er å regulere genuttrykket avhengig av kravene til en bestemt celle. Typisk DNA-metyleringslandskap i pattedyr er vist i figur 2.
Figur 2: DNA Methylering Landskap i Dyr
Genuttrykket initieres ved bindingen av transkripsjonsfaktorer til regulatoriske sekvenser av gener, slik som forsterkere. Endringene som bringes til kromatinstrukturen ved DNA-metylering, begrenser tilgangen til transkripsjonsfaktorer til regulatoriske sekvenser. I tillegg tiltrekker metylerte CpG-steder metyl-CpG-bindende domeneproteiner, rekrutterer repressorkompleksene som er ansvarlige for histon-modifikasjonen. Histoner er proteinkomponenten i kromatin som endrer innpakningen av DNA. Dette danner flere kondenserte kromatinstrukturer kjent som heterochromatin, som hemmer genuttrykket. Tvert imot er eukromatin en type løsne kromatinstrukturer som tillater genuttrykket.
Hva er rollen for DNA-metylering i cellefunksjon
Generelt er DNA-metyleringsmønstre i en bestemt celle veldig stabile og spesifikke. Det er involvert i det vevsspesifikke genuttrykket, inaktivering av X-kromosom og genomisk imprinting.
Vevsspesifikk genuttrykk
Cellene i vevet er differensiert for å utføre en bestemt funksjon i kroppen. Derfor skal proteiner som fungerer som strukturelle, funksjonelle og regulatoriske elementer av cellene uttrykkes på en differensiell måte. Dette differensialuttrykket av proteiner oppnås ved differensielle mønstre av DNA-metylering av gener i hver type vev. Som gener i genomet i alle typer celler i en bestemt organisme er de samme, geneene som ikke trenger å bli uttrykt i et vev, inneholder metylerte CpG-øyer i deres regulatoriske sekvenser. Imidlertid er mønstrene av DNA-metylering under den embryonale utviklingen forskjellig fra de i voksenstadiet. I kreftceller, er det vanlige mønsteret av DNA-metylering forskjellig fra en normal celle i det vevet. DNA-metyleringsmønstre i normale og kreftceller er vist i figur 3.
Figur 3: DNA-metyleringsmønster i normale og kreftceller
Inaktivering av X-kromosom
Kvinner har to X-kromosomer mens menn har et X-kromosom og Y-kromosom i sitt genom. Et av X-kromosomet fra kvinner bør inaktiveres under utvikling. Dette oppnås ved de novo metylering. Inaktivering av X-kromosomet opprettholder den i det stille stadium ved å danne heterochromatin. X-inaktivering forhindrer ekspresjon av genprodukter relatert til X-kromosom så dobbelt som hos menn. I plasentale pattedyr er valget av å inaktivere X-kromosomet tilfeldig. Men når den er inaktivert, forblir den stille gjennom hele levetiden. Imidlertid inaktiveres det paternalt avledede X-kromosommet eksklusivt.
Genomisk Imprinting
Genomisk imprinting refererer til det selektive uttrykket av gener avhengig av opprinnelsen til foreldrekromosomet. Som et eksempel, faderkopien av den insulinlignende vekstfaktor 2 (IGF2) genet er aktivt mens morselskapet er inaktivt. Imidlertid er motsatt sant for H19 gen, som ligger nært på IGF2 gen i samme kromosom. Omtrent 80 gener av det humane genomet er trykt. DNA-metylering er ansvarlig for inaktivering av en foreldrekopi av et bestemt gen.
Konklusjon
Reguleringen av genuttrykk gjennom epigenetiske endringer i gener er en stabil og arvelig egenskap for mange genomer. En av de viktigste mekanismene for epigenetisk genregulering er DNA-metylering. DNA-metylering er det permanente tilsetningen av en metylgruppe til en cytosinrest i et CpG-sted. Metylerte CpG-øyer i nærheten av regulatoriske sekvenser av gener undertrykker transkripsjonen til de spesielle gener. Derfor er disse genene stille. Stendensen av gener gjennom DNA-metylering er viktig i vevsspesifikt genuttrykk, X-inaktivering og genomisk imprinting.
Henvisning:
1. Lim, Derek H K, og Eamonn R Maher. "DNA-metylering: en form for epigenetisk kontroll av genuttrykk." Obstetrician & Gynecologist, Blackwell Publishing Ltd, 24. januar 2011, Tilgjengelig her.
2. Razin, A og H Cedar. "DNA-metylering og genuttrykk." Mikrobiologiske vurderinger., U.S. National Library of Medicine, september 1991, tilgjengelig her.
Bilde Courtesy:
1. "DNA-metylering" Av Mariuswalter - Eget arbeid (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
2. "DNAme landskap" Av Mariuswalter - Eget arbeid (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
3. "DNA-metylering i en normal celle vs i en kreftcelle" Av Ssridhar17 - Eget arbeid (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
